Historical :

Pada tahun 1850 hingga 1900, Mering dan Mikowski menunjukkan bahwa pankreas adalah asal patologis dari diabetes mellitus. Pada tahun 1902 hingga 1905, hormon secretin ditemukan oleh Bayliss dan Starling pada mukosa duodenum yang memiliki aksi terhadap sekresi pankreas. Dari sinilah konsep abstrak “incretin”—di tahun ini belum memiliki nama— muncul dengan dasar bahwa mungkin ada hormon lain selain secretin yang dihasilkan oleh mukosa duodenum yang juga memiliki aksi sekresi internal pankreas.

Konsep asbtrak ini kemudian dikembangkan oleh La Barre & Still pada tahun 1930 dengan penemuannya yang mengatakan bahwa mereka mendapatkan dua fraksi yang menarik dari ekstrak duodenal, salah satunya secretin yang telah dijelaskan sebelumnya— merangsang sekresi eksokrin pankreas— dan fraksi yang lain menurunkan konsentrasi kadar gula darah tanpa adanya rangsangan terhadap sekresi eksokrin pankreas. Mereka berhipotesis bahwa fraksi ini menurunkan kadar gula darah melalui stimulasi insulin. Dan pada tahun 1932, La barre menamai fraksi ini sebagai incretin, dan berhipotesis bisa dijadikan sebagai landasan pengobatan diabetes mellitus.

Namun setelah penemuan ini, konsep incretin hampir hilang karena beberapa penelitian yang memberikan hasil negatif, bahkan Ivy et al. menyimpulkan keberadaan incretin itu tidak mungkin. Konsep incretin dilupakan hingga adanya revolusi pada biomedis dengan penemuan immunoradioassay (RIA) yang memungkinkan pengukuran konsentrasi molekul secara akurat, salah satunya insulin. Ini dimulai ketika McIntyre et al. dan Elrick et al. masing-masing menujukkan bahwa glukosa oral memicu respon insulin yang jauh lebih besar dibandingkan glukosa intravena, artinya mekanisme incretin— alias mekanisme penurunan konsentrasi gula melalui fraksi dari jalur pencernaan— itu ada.

Pada tahun 1970-an, John Brown mengisolasi sebuah senyawa yang bertindak sebagai penghambat sekresi asam lambung, yang ia namai sebagai gastric inhibitory peptide (GIP). Namun pada tahun setelahnya John Brown justru menemukan bahwa GIP ternyata memiliki efek yang jauh lebih potensial terhadap kadar gula darah (faktor insulinotropik kuat selama hiperglikemia) dibanding sebagai penghambat sekresi asam lambung, sehingga GIP mungkin adalah fraksi incretin itu sendiri. Tapi incretin belum sepenuhnya jelas, karena GIP sendiri tidak cukup menjelaskan seluruh efek hormonal usus yang besar terhadap sekresi insulin.

Disisi lain pada tahun 1960-an, Unger et al. melakukan pengamatan RIA dan menemukan mukosa usus mengekspresikan imunoreaktifitas terhadap peptida yang mirip dengan glukagon. Tahun 1983 Graeme Bell kemudian mengungkapkan bahwa cDNA proglucagon ternyata memiliki dua urutan peptida mirip glucagon lain selain glucagon itu sendiri, yang kemudian dinamai sebagai glucagon like-peptide 1 & 2 (GLP-1 & GLP-2). Habener dan Holst, masing-masing, pada tahun 1987 menunjukkan bahwa GLP-1 memiliki efek insulinotropik yang kuat. Dan dari sinilah incretin benar-benar dijelaskan, dimana efeknya berasal dari 2 molekul yang berbeda, GIP & GLP-1 [1,2,3].

Regulasi sekresi, fungsi dan degradasi :

Incretin bertanggung jawab atas sekitar 50-70%—studi lain dikatakan hingga 74%— dari respons insulin postprandial, sebuah fenomena yang disebut incretin effects [4,5,6].

Selama proses pencernaan, K cells mendeteksi glukosa luminal melalui mekanisme yang dimediasi oleh sodium/glucose transporter 1 (SGLT1), dan asam lemak luminal oleh GPR40, GPR120 & GPR119. Glukosa, asam amino & asam lemak masing-masing adalah secretagogue yang kuat untuk pelepasan GIP. K cells dominan berada pada duodenum dan proksimal jejunum tapi distribusinya luas ke seluruh usus kecil [7,8].

GIP berinteraksi dengan reseptornya pada β-cells pankreas, menyebabkan peningkatan cAMP, yang kemudian meningkatkan konsentrasi kalsium intraseluler dan menyebabkan eksositosis granula yang mengandung insulin. Reseptor GIP juga diekspresikan di usus, jaringan adiposa, jantung, pituitari, korteks adrenal dan beberapa area pada otak (ini akan dibahas pada materi yang lain) [8].

GLP-1 adalah bentuk incretin utama yang lain. Berbeda halnya dengan GIP yang dilepaskan oleh K cells yang terletak di usus proksimal (duodenum & jejunum proksimal), GLP-1 dilepaskan oleh L cells yang dominan terletak di ileum distal & usus besar, meskipun mungkin juga ditemukan di jejunum & duodenum. Permukaan apikal L cells menghadap lumen usus, di mana ia memiliki kontak langsung dengan nutrisi luminal. Secretagogue termasuk karbohidrat, asam lemak & protein. Monosakarida seperti glukosa, galaktosa dideteksi lewat SGLT1, sedangkan asam lemak rantai panjang dideteksi oleh GPR120 (FFAR4) dan GPR40 (FFAR1). Adapun metabolit dari trigliserida, yakni 2-monoacyl glycerol (2-MAG), juga merupakan sekretagogue GLP-1 yang sangat kuat yang bekerja melalui GPR119 [7,9].

GLP-1 utamanya bertindak sebagai incretin. GLP-1 mengikat reseptornya (GPL-1R) pada β-cells pankreas, merangsang peningkatkan cAMP yang kemudian mengaktivasi PKA dan Epac2 sehingga mengubah aktivitas saluran ion dan menyebabkan peningkatan kalsium intraseluler. Peningkatan kalsium intraseluler menyebabkan eksositosis vesikel yang berisi insulin [9].

GLP-1 juga bekerja secara sinergis dengan glukosa untuk mempromosikan transkripsi gen insulin, stabilitas mRNA, dan biosintesis, dan dengan demikian berpotensi mengisi kembali simpanan insulin sel β dan mencegah kelelahan cadangan sel β. Mekanisme di mana agonis GLP-1R meningkatkan transkripsi dan biosintesis gen insulin meliputi aktivasi jalur sinyal yang bergantung dan tidak bergantung pada cAMP/PKA, serta peningkatan kadar Ca2+ intraseluler [9].

Efek lain terhadap pankreas termasuk memberikan sensitivitas sel β yang resisten terhadap glukosa dengan mengatur ekspresi transporter glukosa dan glukokinase. Menghambat glukagon dengan (mungkin) pengikatan langsung ke sel ɑ ataupun secara tidak langsung lewat stimulasi insulin dan atau sekresi somatostatin– penghambatan glukagon ini terkait dengan glukosa, sehingga mengurangi potensi hipoglikemia [9].

GLP-1 juga telah menunjukkan berbagai efek terhadap kardiovaskular, sistem saraf pusat & perifer, otot, jaringan adiposa, hati dan berbagai jaringan lainnya (ini akan dibahas pada materi yang lain) [9].

Incretin menjadi salah satu pengaturan gula darah utama tubuh, namun efek paruhnya sangat singkat. GIP memiliki efek paruh 5-7 menit, sedangkan GLP-1 bahkan hanya memiliki efek paruh 2 menit. Efek paruh yang rendah ini diakibatkan degradasi oleh dipeptyl peptidase 4 (DPP-4). Sehingga inhibitor DPP-4 saat ini digunakan menjadi salah satu obat diabetes [8,9,10,11].

Referensi :

1. Rehfeld JF. The Origin and Understanding of the Incretin Concept. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Jul 16;9:387. doi: 10.3389/fendo.2018.00387. PMID: 30061863; PMCID: PMC6054964.

2. Holst JJ. From the Incretin Concept and the Discovery of GLP-1 to Today’s Diabetes Therapy. Frontiers in Endocrinology. 2019;Volume 10-2019. doi:10.3389/fendo.2019.00260

3. Cadogan S. Gut instincts — the origins of the incretin effect. Nature Reviews Endocrinology. 2025 Jun 1;21(6):329–329. doi:10.1038/s41574-025-01109-9

4. Holst JJ, Gasbjerg LS, Rosenkilde MM. The Role of Incretins on Insulin Function and Glucose Homeostasis. Endocrinology. 2021 Jul 1;162(7):bqab065. doi: 10.1210/endocr/bqab065. PMID: 33782700; PMCID: PMC8168943.

5. Kim W, Egan JM. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment. Pharmacol Rev. 2008 Dec;60(4):470-512. doi: 10.1124/pr.108.000604. Epub 2008 Dec 12. PMID: 19074620; PMCID: PMC2696340.

6. Deacon CF, Ahrén B. Physiology of incretins in health and disease. Rev Diabet Stud. 2011 Fall;8(3):293-306. doi: 10.1900/RDS.2011.8.293. Epub 2011 Nov 10. PMID: 22262068; PMCID: PMC3280665.

7. Ezcurra M, Reimann F, Gribble FM, Emery E. Molecular mechanisms of incretin hormone secretion. Curr Opin Pharmacol. 2013 Dec;13(6):922-7. doi: 10.1016/j.coph.2013.08.013. Epub 2013 Sep 10. PMID: 24035446; PMCID: PMC3838618.

8. Patel T, Launico MV. Physiology, Gastric Inhibitory Peptide. [Updated 2025 Dec 1]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/books/NBK546653/

9. Müller TD, Finan B, Bloom SR, D'Alessio D, Drucker DJ, Flatt PR, Fritsche A, Gribble F, Grill HJ, Habener JF, Holst JJ, Langhans W, Meier JJ, Nauck MA, Perez-Tilve D, Pocai A, Reimann F, Sandoval DA, Schwartz TW, Seeley RJ, Stemmer K, Tang-Christensen M, Woods SC, DiMarchi RD, Tschöp MH. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Mol Metab. 2019 Dec;30:72-130. doi: 10.1016/j.molmet.2019.09.010. Epub 2019 Sep 30. PMID: 31767182; PMCID: PMC6812410.

10. Deacon CF, Ahrén B. Physiology of incretins in health and disease. Rev Diabet Stud. 2011 Fall;8(3):293-306. doi: 10.1900/RDS.2011.8.293. Epub 2011 Nov 10. PMID: 22262068; PMCID: PMC3280665.

11. Holst JJ, Albrechtsen NJW, Rosenkilde MM, Deacon CF. Physiology of the Incretin Hormones, GIP and GLP-1—Regulation of Release and Posttranslational Modifications. Comprehensive Physiology. 2019 Oct 1;9(4):1339–81. doi:10.1002/j.2040-4603.2019.tb00092.x

Incretin Effect : Short Review