Historical :

Pada tahun 1849 hingga 1887, Thomas Addison mempresentasikan kasus anemia pernisiosa. Kasus ini mematikan dan tidak ditemukan obatnya. Hingga kemudian pada tahun 1920-an George Whipple menemukan bahwa konsumsi hati dapat menurunkan hazard dari penyakit ini pada anjing dan berhipotesis hati dapat digunakan sebagai pengobatan dari anemia pernisiosa. William Murphy dan George minot kemudian pada tahun 1926 menerima hipotesis ini dan mencoba menggunakannya sebagai terapi pada manusia dan menemukan bahwa konsumsi hati memang sangat membantu pasien dengan anemia pernisiosa. [1,3]

Akibat penemuan ini, 3 orang tersebut mendapatkan nobel fisiologi pada tahun 1934. [2]

Kemudian pada tahun 1947, Karl Folkers mencoba memurnikan zat yang tidak diketahui dari hati dan menamainya sebagai vitamin B12. Namun secara struktural vitamin B12 masih menjadi misteri karena sangat kompleks dibanding vitamin-vitamin lain. Dan pada tahun 1955, Doroty Hodgkin mencoba memecahkan misteri ini dan hasilnya ia meraih nobel kimia pada tahun 1964. [1,3,4]

Penyerapan, distribusi dan aktivasi :

Air liur mengandung transcobalamin I (TC-I) atau dikenal juga haptocorrin (HC). Saat memasuki lambung, protein makanan dicerna dan melepaskan vitamin B12 bebas. HC kemudian mengikat vitamin B12 ini, dan dipercaya menjaga vitamin B12 dari hidrolisis parsial. Pada saat yang sama, intrinsic factor (IF) juga diproduksi oleh parietal cells lambung.

Saat memasuki duodenum, protease pankreas (tripsin, chymotrypsin, dan elastase) mulai mendegradasi HC untuk pengikatan berikutnya dengan IF. Namun, IF tidak mampu mengikat vitamin B12 sampai media asam menjadi netralisasi.

Setelah pelepasan vitamin B12 dari HC dan lingkungan pH netral, vitamin B12 mulai membentuk kompleks dengan IF. Penyerapan vitamin B12 membutuhkan IF. Tanpa IF, vitamin B12 hampir tidak diserap kecuali hanya 1,2%. Kompleks IF-B12 memiliki dua domain, ɑ & β. Ini penting untuk internalisasi kompleks ini berikutnya

Pada enterosit ileal, ada reseptor CUBAM (terdiri cubilin & type-1 transmembrane protein amnionless ). Domain CUB 5-8 reseptor CUBAM mengikat domain ɑ & β kompleks IF-B12. Setelah dikenali, kompleks IF-B12 diendositosis ke dalam enterosit, masuk ke lisosom, yang kemudian didegradasi oleh aksi lysosomal cathepsin L dan melepaskan vitamin B12 bebas.

Vitamin B12 dilepaskan oleh enterosit ke sirkulasi melalui multidrug resistant protein 1 (MRP-1). Vitamin B12 bebas kemudian diikat oleh transcobalamin I dan II (TC-I & TC-II). TC diproduksi oleh berbagai jaringan, tapi umumnya jaringan yang sering disinggung sebagai produsen adalah endostel vaskular. TC-II adalah transporter “aktif”’ dalam distribusi vitamin B12 ke semua jaringan karena kompleks ini dapat mengikat C320, alias reseptor transcobalamin (TCblR). Namun, TC-II hanya mengikat sekitar 20-30% vitamin B.

Sebaliknya serum TC-I mengikat 70-80% kobalamin dan tidak dapat digunakan kecuali oleh hati. Hingga saat ini tidak jelas fungsi biologisnya.

Vitamin B12 yang mengikat TC-II disebut holoTC, sedangkan vitamin B12 yang mengikat TC-I disebut holoHC.

Setelah holoTC mengikat CD320, ia diinternalisasi dan dibawa ke lisosom. Dalam lisosom, transcobalamin dan CD320 didegradasi melepaskan vitamin B12 ke sitosol.

Pada saat ini, cobalamin masih dalam bentuk cob(III)alamin atau bervariasi, seperti cyanocobalamin, hydroxycobalamin, metilkobalamin, adenosylcobalamin. Tapi semuanya diubah menjadi menjadi 1 bentuk universal yaitu cob(II)alamin, ini adalah molekul perantara.

Cob(II)alamin terbagi ke dua arah yang berbeda, tetap di sitosol atau masuk ke mitokondria. Untuk dapat digunakan ia harus diubah menjadi bentuk yang reaktif, yakni cob(I)alamin. Cob(II)alamin sitosol diubah ke cob(I)alamin menggunakan enzim methionine Synthase reductase (MSR), sedangkan cob(II)alamin mitokondria diubah cob(I)alamin menggunakan flavoprotein reductase, dan kemudian mendapatkan transfer gugus 5′-deoxyadenosyl dari ATP yang dikatalisis oleh protein MMAB, sehingga membentuk 5′-deoxyadenosylcobalamin (adenosylcobalamin).

cob(I)alamin dan adenosylcobalamin pun didapatkan dan digunakan sebagai kofaktor masing-masing enzim. [5-11]

Fungsi :

Cobalamin memiliki dua fungsi utama :

• Cofactor methionine synthase enzymes

  Secara singkat, cob(I)alamin menjadi kofaktor enzim methionine synthase enzymes untuk memindahkan gugus metil pada 5-metil-THF ke homocysteine untuk sintesis metionin.

  Tetrahidrofolat (THF) diubah ke bentuk 5,10-metilen-THF. Molekul ini penting untuk sintesis DNA, sekaligus penting untuk jalur sintesis metionin. Sehingga ia memiliki 2 jalur, jalur pertama digunakan untuk sintesis DNA— yang kemudian karena jalur ini— ia berubah kembali ke bentuk dihidrofolat (DHF) dan masuk ke siklus ulang dengan mengubahnya ke THF.

  Pada jalur kedua, 5,10-metilen-THF digunakan untuk siklus metionin. 5,10-metilen-THF dikonvertasi menjadi 5-metil-THF. Disisi lain homocysteine membutuhkan gugus metil untuk diubah ke metionin. Maka dari itu membutuhkan enzim metionin sintase untuk menyelesaikan persoalan ini dan enzim ini membutuhkan kobalamin sebagai kofaktor untuk melakukan aktivitasnya.

  Mekanisme = Kobalamin menerima gugus metil dari 5-metil-THF (cob(I)alamin berubah menjadi metilkobalamin), kemudian metilkobalamin memberikan gugus metil ke homocysteine dan terciptalah metionin sekaligus mengembalikan metilkobalamin ke bentuk cob(I)alamine. Ketika 5-metil-THF menyumbangkan gugus metil pada cob(I)alamin, ia berubah menjadi THF, dan memasuki siklus kembali.

• Cofactor Methylmalonyl-CoA mutase

  Secara singkat, adenosylcobalamin menjadi kofaktor enzim ini untuk mengubah methylmalonyl-CoA ke succynil-CoA agar dapat masuk ke TCA cycle.

  Oksidasi lemak rantai ganjil hingga katabolisme asam amino menciptakan produk propionyl-CoA. Agar dapat memasuki TCA cycle, molekul ini perlu diubah ke succynil-CoA. Propionyl-CoA awalnya dimetabolisme ke methylmalonyl-CoA dahulu dengan enzim propionyl-CoA carboxylase (menggunakan biotin sebagai kofaktor), yang kemudian untuk mengubah ke succynil-CoA, methylmalonyl-CoA mutase membutuhkan adenosylcobalamin sebagai kofaktor. [5-11]

Patologi :

Karena 2 fungsi utama ini, defisit vitamin B12 memberikan efek patologis yang besar kepada hematopoietic sumsum tulang karena :

• Hematopoietic cells adalah salah satu sel yang paling aktif membelah dan membutuhkan sintesis DNA yang tinggi. Ketidakberadaan vitamin B12 membuat 5-metil-THF terjebak dan tidak dapat masuk ke siklus THF. Akibatnya 5,10-metilen-THF menurun, sintesis metionin juga menurun dan akibatnya sintesis DNA juga menurun. Karenanya produksi sel darah merah menurun dan terjadilah anemia.

  Disisi lain secara karakteristik, sitoplasma matang pada tingkat normal, sedangkan nukleus tidak (akibat kegagalan sintesis DNA). Akibatnya sel memiliki karakteristik megaloblastik dan itulah alasan mengapa defisiensi vitamin B12 menyebabkan anemia megaloblastik. Ini juga yang menjadi alasan mengapa neutrofil memiliki karakteristik hipersegmented.

  Hematopoietic cells bukan hanya progenitor pada red blood cells, tapi juga sel darah lain. Artinya ini juga dapat terkait dengan leukopenia, bahkan trombositopenia. [3,12,13]

Adapaun manifestasi paling umum lain adalah efek patologis terhadap sistem saraf, namun ini masih kurang dipahami dengan baik dan multifaktorial dibanding efeknya terhadap hematopoiesis. Defisiensi S-adenosylmethionine (SAM), peningkatan methylmalonic acid (MMA), hingga hyperhomocysteinemia saat ini adalah yang paling sering disinggung.

Penurunan sintesis methionin menyebabkan penurunan sintesis s-adenosylmethionin dan hyperhomocysteinemia.

SAM diperlukan sebagai penderma metil dalam sintesis poliamina dan reaksi transmetilasi. Reaksi metilasi diperlukan untuk pemeliharaan dan sintesis mielin. Defisiensi SAM menghasilkan fosfolipid metilasi abnormal seperti fosfatidilkolin, dan terkait dengan cacat mielin sentral dan konduksi saraf abnormal, yang dapat menyebabkan ensefalopati dan mielopati. Selain secara struktural, defisiensi SAM juga terkait dengan fungsional karena kaitannya dengan sintesis serotonin, norepinefrin & dopamin. [14]

Akumulasi methylmalonyl-CoA akibat tidak dapat dikonversi menjadi succynyl-CoA mengarah ke jalur sintesis MMA. [16]

Kerusakan neurologis yang diinduksi MMA adalah multifaktorial, mencakup disfungsi mitokonria (kegagalan energi/stres oksidatif), neuroinflamasi, eksitoksisitas sekunder akibat ketidakseimbangan neurotransmitter dan akhirnya, jalur apoptosis. [15-17]

Referensi :

1. Scott JM, Molloy AM. The discovery of vitamin B(12). Ann Nutr Metab. 2012;61(3):239-45. doi: 10.1159/000343114. Epub 2012 Nov 26. PMID: 23183296.

2. Nobel Prize Outreach. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1934 [Internet]. 2026 [cited 2026 Feb 19]. Available from: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1934/summary/

3. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. In: Greer JP, editor. Wintrobe's Clinical Hematology. Philadelphia (PA): Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins; 2014. Chapter 36. ISBN: 978-1-4511-7268-3.

4. Nobel Prize Outreach. The Nobel Prize in Chemistry 1964 [Internet]. 2026. [cited 2026 Feb 19]. Available from : https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1964/summary/

5. Mucha P, Kus F, Cysewski D, Smolenski RT, Tomczyk M. Vitamin B12 Metabolism: A Network of Multi-Protein Mediated Processes. Int J Mol Sci. 2024 Jul 23;25(15):8021. doi: 10.3390/ijms25158021. PMID: 39125597; PMCID: PMC11311337.

6. Al-Awami HM, Raja A, Soos MP. Physiology, Gastric Intrinsic Factor. 2023 Jul 17. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan–. PMID: 31536261.

7. Guéant JL, Guéant-Rodriguez RM, Alpers DH. Vitamin B12 absorption and malabsorption. Vitam Horm. 2022;119:241-274. doi: 10.1016/bs.vh.2022.01.016. Epub 2022 Mar 1. PMID: 35337622.

8. Andersen, C., Madsen, M., Storm, T. et al. Structural basis for receptor recognition of vitamin-B12–intrinsic factor complexes. Nature 464, 445–448 (2010). https://doi.org/10.1038/nature08874

9. Quadros EV, Regec AL, Khan KMF, Quadros E, Rothenberg SP. Transcobalamin II synthesized in the intestinal villi facilitates transfer of cobalamin to the portal blood. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 1999 Jul 1;277(1):G161–6. doi:10.1152/ajpgi.1999.277.1.G161

10. Quadros EV, Rothenberg SP, Jaffe EA. Endothelial cells from human umbilical vein secrete functional transcobalamin II. American Journal of Physiology-Cell Physiology. 1989 Feb 1;256(2):C296–303. doi:10.1152/ajpcell.1989.256.2.C296

11. Randaccio L, Geremia S, Demitri N, Wuerges J. Vitamin B12: unique metalorganic compounds and the most complex vitamins. Molecules. 2010 Apr 30;15(5):3228-59. doi: 10.3390/molecules15053228. PMID: 20657474; PMCID: PMC6257451.

12. Ankar A, Kumar A. Vitamin B12 Deficiency. [Updated 2024 Sep 10]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441923/

13. Hariz A, Bhattacharya PT. Megaloblastic Anemia. [Updated 2023 Apr 3]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537254/

14. Vitamin B12-Associated Neurological Diseases Clinical Presentation. eMedicine [Internet]. 2025 Feb 04 [cited 2026 Feb 19] ; Available from : https://emedicine.medscape.com/article/1152670-clinical

15. Du M, Li M, Wu S, Wu X, Chen Y, Zhu C. Metabolic toxicity and neurological dysfunction in methylmalonic acidemia: from mechanisms to therapeutics. Mol Med. 2025 Nov 26;31(1):333. doi: 10.1186/s10020-025-01395-z. PMID: 41299235; PMCID: PMC12659462.

16. Mathew AR, Di Matteo G, La Rosa P, Barbati SA, Mannina L, Moreno S, et al. Vitamin B12 Deficiency and the Nervous System: Beyond Metabolic Decompensation—Comparing Biological Models and Gaining New Insights into Molecular and Cellular Mechanisms. International Journal of Molecular Sciences. 2024;25(1):590. doi:10.3390/ijms25010590

17. Methylmalonic Acidemia: Brief Overview of Methylmalonic Acidemia, Etiology and Neuropathology, Evaluation of Methylmalonic Acidemia. eMedicine [Internet]. 2025 Sep 08 [cited 2026 Feb 19] ; Available from: https://emedicine.medscape.com/article/1161799-overview

Cobalamin (Vitamin B12) : Short Review